CD8+ 림프구는 ART 하의 SIV 저장소 설정에 영향을 미치지 않습니다.

자연 미생물학 8권, 299~308페이지(2023)이 기사 인용

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감염된 개체에서 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1) 잠재 저장소의 지속성은 완전 억제 항레트로바이러스 치료(ART)에도 불구하고 문제로 남아 있습니다. 급성 감염 중에 저수지 형성이 시작되지만 그 형성을 담당하는 메커니즘은 아직 불분명합니다. CD8+ T 세포는 바이러스 복제의 초기 제어 동안 중요합니다. 여기에서 우리는 감염 전 또는 초기(즉, 감염 후 14일) ART 개시 전에 실험적 CD8+ 고갈을 수행하여 유인원 면역결핍 바이러스(SIV)에 감염된 원숭이의 잠재 저장소 형성에 대한 CD8+ T 세포의 효과를 조사했습니다. 우리는 CD8+ 고갈이 바이러스혈증의 감소를 느리게 한다는 것을 발견했는데, 이는 CD8+ 림프구가 아마도 SIV 특이적 세포독성 T 림프구(CTL) 활동을 통해 급성 감염 및 초기 ART 동안 생산적으로 감염된 세포의 평균 수명을 감소시킨다는 것을 나타냅니다. 그러나 CD8+ 고갈은 전체 세포 관련 바이러스 DNA 또는 온전한 프로바이러스 DNA 분석으로 측정했을 때 혈액이나 림프절에서 감염된 CD4+ T 세포의 빈도를 변화시키지 않았습니다. 또한 ART 중단 후 바이러스 반동의 동역학을 측정할 때 영구 저장소의 크기는 동일하게 유지되었습니다. 이러한 데이터는 초기 SIV 감염 동안 ART 하에서 지속되는 바이러스 저장소가 CTL 제어와 크게 독립적으로 설정된다는 것을 나타냅니다.

HIV 치료에 대한 중요한 장벽은 항레트로바이러스 요법(ART) 치료를 받은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염자에게 무기한 지속되는 통합 복제 가능 바이러스(즉, '바이러스 저장소')를 품고 있는 잠복 감염 세포 집단입니다. 2,3. 저장소의 설정 및 유지 관리를 담당하는 메커니즘은 인간의 HIV 감염과 HIV에 대해 가장 많이 사용되는 비인간 영장류 모델을 나타내는 붉은 털 원숭이(Macaca mulatta, RMs)의 유인원 면역 결핍 바이러스(SIV) 감염 모두에서 불완전하게 이해되어 있습니다. 감염과 에이즈4.

많은 증거에 따르면 CD8+ T 세포 매개 세포독성 T 림프구(CTL) 활동이 급성 HIV/SIV 감염 동안 바이러스 복제를 제어하는 ​​데 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다5. 첫째, 바이러스 혈증의 최고치 이후 감소는 바이러스 특이적 CD8+ T 세포의 출현 후에 발생하며, 이는 이러한 세포가 바이러스 복제의 초기 제어에 관여함을 시사합니다6,7. 둘째, CD8+ T 세포 반응을 피할 수 있는 바이러스 돌연변이가 바이러스 집단에 빠르게 고정되어 CD8+ T 세포가 바이러스에 가하는 강력한 진화 압력을 입증합니다8,9,10,11. 셋째, 급성 SIV 감염 중 CD8+ T 세포가 고갈되면 바이러스혈증의 피크 이후 감소가 중단됩니다12,13. 주목할 만한 최근 연구에서는 CD8+ T 세포가 HIV/SIV 전사를 억제하는 비세포용해 메커니즘을 통해 바이러스 생성을 억제하여14,15 CD8+ T 세포가 '표준' CTL과 비CTL을 통해 바이러스혈증을 제어하는 ​​새로운 패러다임을 제시한다고 제안합니다. -바이러스 생산의 세포용해 억제5.

이 연구에서 우리는 이전에 검증된 항체 매개 CD8+ 림프구 고갈의 생체 내 실험 시스템을 사용하여 SIV에 감염되고 ART로 처리된 RM에서 바이러스 저장소의 확립을 담당하는 메커니즘을 연구했습니다. 이 연구의 주요 결과는 CD8+ 림프구가 ART 하에서 SIV 저장소 구축에 영향을 미치지 않는다는 것입니다.

현재 연구에서는 21명의 인도 출신 성인 RM(확장 데이터 표 1)을 대략 동일한 비율로 ~10,000개의 클론형을 포함하는 바코드 SIVmac239M 10,000IU와 표준 ART 요법(Tenofovir/TDF, Emtricitabine)을 정맥 내(iv) 감염시켰습니다. /FTC, Dolutegravir/DTG)는 감염 후 14일째(pi)에 시작되었습니다. RM은 세 그룹으로 나누어졌습니다(그림 1a): (1) 8마리의 동물은 SIV 감염 1일 전에 항-CD8α 고갈 항체 MT807R1의 단일 50 mg kg-1 용량을 투여받았습니다(그룹-1: 사전- 감염 CD8+ 고갈); (2) 8마리의 동물은 ART 시작 1일 전에 MT807R1을 받았습니다(그룹-2: 사전 ART CD8+ 고갈); (3) 5마리의 동물이 대조군으로 사용되었습니다(그룹-3). 모든 RM은 50주 동안 ART로 치료를 받은 후 분석 치료 중단(ATI)을 받았고, 그 후 부검 전 12주 동안 모니터링되었습니다.